|
BIOLOGISCHE KLOKKEN Cellen weten hoe laat het is Cellen zijn de basis van het leven. Alle levensprocessen spelen zich af in en door cellen. Eén van de verbazingwekkende eigenschappen van cellen is dat ze weten hoe laat het is. Dat wij zelf in ons lichaam een ‘biologische klok’ bezitten, weten we al lang *). ’s Nachts functioneert ons lichaam anders dan overdag: we hebben behoefte aan slaap. Op een zeker moment wordt het bijna onmogelijk wakker te blijven. Ongelukken door menselijke fouten gebeuren vooral aan het eind van de nacht (Tsjernobyl, Exxon Valdez) op een tijd dat een mens biologisch gezien hoort te slapen. Dat koorts aan het eind van de middag het hoogst is, was ook al lang bekend, maar vooral door het steeds meer en snel reizen over grote afstanden kregen steeds meer mensen last van een ‘jetlag’, die vooral optreedt omdat de verschillende ‘klokken’ in ons lichaam verschillend reageren op het tijdverschil. Het kan wel een week duren voor ze weer gelijk lopen. We hebben namelijk een groot aantal klokken in ons lichaam. Misschien heeft wel elke cel zijn eigen uurwerkje. De problemen met de jetlag heeft het onderzoek naar biologische klokken - de chronobiologie - sterk gestimuleerd. Ook in verband met mogelijke lange ruimtereizen wordt veel onderzoek gedaan: hoe reageert het lichaam als het jarenlang niet meer bloot staat aan het aardse 24-uur-ritme?
Homeostase is een systeem dat het organisme tot op zekere hoogte onafhankelijk maakt van de omgeving. Natuurlijk moet ieder levend wezen zich tegelijk ook aanpassen aan zijn omgeving. Heel veel levensprocessen verlopen aangepast aan het dag- en nachtritme of het ritme der seizoenen. Dit is niet zo vreemd: het leven heeft zich ontwikkeld op aarde en is dus vanaf het allereerste begin onderhevig geweest aan het dag- en nachtritme. Organismen zijn daar zelfs vaak (of altijd?) zo op ingesteld, dat ze die aanpassing al bij voorbaat geregeld hebben: biologische ‘klokken’ zorgen dat de dingen keurig op tijd gebeuren. Als homeostase een fundamenteel kenmerk van het leven is, is het bezitten van een biologische klok dat vermoedelijk evenzeer. Een organisme kan zijn homeostase het best handhaven als het zich tijdig voorbereidt op de verandering die op komst is, (dus: wakker worden voor het moment dat er naar voedsel gezocht kan worden (vogel), de bladeren uitspreiden voor het echt licht is zodat de fotosynthese direct kan beginnen (plant), enz.). Het kan van levensbelang zijn om voor de verandering begint klaar te zijn: de ogen van vissen hebben ongeveer 20 minuten nodig om zich aan te passen als het licht wordt (of als het donker wordt). Als dat aanpassen pas begint nadat het licht is geworden, kan de vis mogelijk een prooi mislopen, of niet zien dat er een belager aan komt en zelf prooi worden.
Dat dit systeem al zeer oud is blijkt uit onderzoek aan Limulus (de degenkrab), een soort die al 350 miljoen jaar onveranderd over de zeebodem kruipt. De gevoeligheid van de ogen van dit dier verandert tweemaal per dag: ’s nachts zijn de receptoren 1 000 000 maal zo gevoelig als overdag. Deze verandering gaat in continue duisternis gewoon door. Chronobiologie De chronobiologie houdt zich bezig met het onderzoek van de biologische ritmen. Men onderscheidt drie typen van ritmen: - ultradiane ritmen, korter dan een dag, variërend van duizendsten van seconden (zoals de impulsen van zenuwcellen) tot de hartslag (circa een seconde) tot de periode van ongeveer 90 minuten van de afwisseling van diepe slaap en REM-slaap in de normale slaapcyclus. - circadiane ritmen, die zoals de naam zegt, ongeveer een etmaal duren, zoals slaap/waak, de lichaamstemperatuur, maar ook de gevoeligheid voor pijn en alcohol, de reactiesnelheid, de gehaltes van allerlei hormonen in het bloed, enz. - infradiane ritmen, het bekendst is natuurlijk de vrouwelijke cyclus (die vaak wordt gekoppeld aan de maancyclus, maar er is geen enkele aanwijzig voor een verband met de maan. Andere zoogdieren hebben een cyclus van bijvoorbeeld drie weken of 9 dagen, wij toevallig van 28 dagen). Hiertoe behoren ook jaarlijkse ritmen zoals de vogeltrek. Er zijn er ook van enkele dagen. Men heeft bijvoorbeeld niet alleen bij de mens maar ook bij diverse dieren (o.a. insecten en zelfs paddestoelen!) een weekritme gevonden: bij mensen in volledige isolatie treedt een activiteitsritme op variërend van 5 tot 9 dagen. Onze week is dus niet zomaar een erfenis van de joodse cultuur, maar heeft een biologische basis. Het immuunsysteem heeft bijvoorbeeld een duidelijk weekritme. Circadiane ritmen
Heel veel verandering die in planten en dieren dagelijks optreden gebeuren ongeveer elke 24 uur. het ‘circadiane’ ritme is het bekendste en waarschijnlijk meest algemene inwendige ritme van zeer veel organismen. Dit heeft een duur van ongeveer een etmaal (‘circa dies’). In normale omstandigheden wordt deze klok dagelijks bijgesteld aan de hand van licht en donker of – bij onze soort – van sociale signalen. Men heeft inmiddels zo'n honderd processen in ons lichaam ontdekt die hun eigen ‘klok’ hebben. Ultradiane ritmenDe maancyclus heeft duidelijk invloed op het leven op aarde, maar waarschijnlijk minder dan veel mensen graag geloven. Dat zeedieren hun voortplanting regelen aan de hand van volle of nieuwe maan (oesters, sommige zeewormen) lijkt een praktische oplossing om te zorgen, dat de ei- en zaadcellen tegelijk in het water terechtkomen. Waarschijnlijk reageren ze meer op springtij dan op het maanlicht zelf. Dat sommige nachtdieren een duidelijk maanritme hebben, heeft te maken met het feit dat ze op maanlichte nachten niet veilig zijn en dus alleen als er geen maanlicht is voedsel zoeken. Dan kom je vanzelf op een maandelijks ritme uit. Of zoiets voor de mens ooit gold is niet bekend. De vrouwelijke cyclus duurt wel ongeveer even lang als de maancyclus, maar is niet gebonden aan een bepaalde maantoestand. Dat baby's vooral met volle maan geboren worden is bewezen onzin, althans in onze westerse maatschappij. Of het in primitievere samenlevingen zo is, is bij mijn weten nooit onderzocht.
Of jaarritmen zoals de vogeltrek, het broeden van vogels en de voortplanting bij de meeste dieren berusten op het inwendige 24-uursritme of op een afzonderlijk mechanisme is niet bekend. Waarschijnlijk bestaat er een ‘jaarklok’. Veel dieren moeten zonder signaal van buiten weten wanneer het tijd is om in actie te komen: vleermuizen die in grotten overwinteren moeten op het juiste moment naar buiten komen. Trekvogels die ver boven de poolcirkel broeden, moeten vroegtijdig naar het zuiden vertrekken; anders worden ze slachtoffer van de snel en vroeg invallende winter. Cicaden moeten in elk geval een methode kennen om een tijdsduur te meten: de larven leven onder de grond (ze zuigen plantensappen uit wortels) en komen allemaal tegelijk na 13 of 17 jaar (afhankelijk van de soort) als volwassen dier uit de grond. Binnen enkele weken vindt de paring plaats en worden de eieren gelegd. Het seizoen kunnen ze misschien onderscheiden aan de samenstelling van de wortelsappen, maar hoe ze de jaren tellen is een raadsel. Een onderzoeker hield twaalf jaar lang grondeekhoorns in continue omstandigheden (een deel in continu licht, een deel in continu donker en een deel in 12 uur licht en 12 uur donker) in de gaten. Alle diertjes bleven jaarlijks in winterslaap gaan. Hun circa-annuaal ritme duurde ongeveer 11 maanden. Als grondeekhoorns (in natuurlijke omgeving) uit hun winterslaap ontwaken, zetten ze direct hun circadiane klok gelijk, zodat ze vanuit hun hol weer op tijd naar buiten komen. Blijkbaar zijn hun ogen extreem gevoelig voor verschillen in lichtintensiteit. Ze weten meteen hoe laat het is. PlantenklokkenWe kennen planten, die in het voorjaar of juist in de herfst bloeien en andere die het hele jaar bloeien als het niet te koud is (zoals het madeliefje). Sommige planten ‘weten’ blijkbaar welk seizoen het is. Daarnaast zijn er bij planten ook circadiane ritmen. Het ’s avonds opvouwen van de blaadjes van de Mimosa werd beschreven door Darwin in zijn boek The Power of Movement in Plants (1880). Maar dit verschijnsel was ook al in 1720 beschreven door de Fransman De Mairan, die ook aantoonde dat de bewegingen ook in constante duisternis gewoon op tijd doorgingen en dat alle blaadjes van de plant de beweging gelijktijdig vertoonden. Hij toonde dus al het bestaan van de biologische klok van deze planten aan. Ook bij constante temperatuur bleek de Mimosa aan zijn ritme vast te houden, terwijl dat niet exact 24 uur was, maar per plant iets verschilde.
In 1729 ontdekte De Mairan in Parijs, dat de Heliotroop (de naam betekent zoiets als ‘zonnedraaier’, vergelijk. de zonnebloem die altijd naar de zon gericht staat), een bloem, die overdag open en 's nachts dicht gaat. Dat ook doet als hij in continu duister staat. De inwendige klok van deze plant werd dus door De Mairan ontdekt, maar hij gebruikte die term nog niet. Veel planten zijn voor het open en dicht gaan van de bloem en nog veel meer voor het vormen van bloemen afhankelijk van een uitwendig signaal. We spreken van lange-dag-planten en korte-dagplanten. Chrysanten vormen bijvoorbeeld hun knoppen bij een lange dag (eigenlijk korte nacht) en bloeien dus in de herfst. Wanneer korte-dagplanten tijdens de donkere periode een kort lichtsignaal krijgen, worden er geen bloemknoppen aangelegd. De lengte van de donkere periode kunnen ze dus bepalen. Blijkbaar hebben deze planten een soort klok waarmee ze de duur van de donkerperioden kunnen vaststellen. Dat we tegenwoordig het hele jaar diverse lente- of herfstbloemen kunnen kopen is dus te danken aan de belichting, die in de kassen wordt toegepast. Ook hier geldt dat een plant zich op tijd moet klaarmaken voor de volgende fase in zijn ontwikkeling: als hij in de herfst moet bloeien, worden de knoppen in de zomer aangelegd. Als dat pas in de herfst zou beginnen, volgt de bloei te laat. Maar ook: de bloem moet openstaan en/of een geur verspreiden op het moment dat de bijbehorende insecten actief zijn. Als de bestuiving door nachtvlinders moet gebeuren, moeten de bloemen klaar zijn als de schemering invalt.
Biologische klokken bij de mensAl voordat er iets bekend was over wat die biologische klok nu eigenlijk is, wisten mensen dat je uitgesproken ochtend- en avondmensen hebt. Dit is genetisch bepaald. Avondmensen hebben waarschijnlijk een langere periode in hun circadiane ritmen, zodat ze ’s avonds, als het bedtijd is, nog lang geen slaap hebben. Hun eigen inwendige ritme gaat uit van van 25 of meer uur. Men heeft mensen in grotten of tijdens de poolzomer langdurig zonder klok of contact met de buitenwereld laten leven in constante duisternis of constant licht. Dan bleek dat ze op regelmatige tijden sliepen en wakker werden, maar dat hun eigen ritme geen 24 uur duurde, maar meestal iets meer.
Tot het eind van de negentiende eeuw zullen de meeste mensen zich wat hun activiteit en hun slaaptijden meestal aan het natuurlijke ritme hebben gehouden. Men had wel kaarsen of olielampen, maar daar kon je niet echt veel bij doen. Door de uitvinding van de gloeilamp is de mens veel minder gaan slapen. Halverwege de 19de eeuw sliepen volwassen mensen negen à tien uur per nacht, nu zeven - sommigen zien daarin de oorzaak van allerlei problemen van onze tijd. Nog steeds zie je in het hoge Noorden dat mensen er 's zomers veel minder slapen, ook kinderen tot zeer laat buiten spelen, zonder er last van te hebben. In de poolnacht blijven ze daarentegen soms dagenlang in bed. Winterdepressies komen daar ook veelvuldig voor. In onze moderne maatschappij wordt het dag-en-nachtritme vrijwel uitgeschakeld.In Amerika zijn de winkels 24 uur per dag open. Veel mensen werken in ploegendiensten. Ook bij ons lijkt de 24-uurs-economie er aan te komen. Kunnen we ongestraft ons natuurlijke ritme negeren? Dat mensen bij het ouder worden minder slapen, vaker wakker worden, vaak moeite hebben met in slaap komen, heeft deels te maken met het minder goed functioneren van hun biologische klok, maar ongetwijfeld ook met hun levenswijze; ze komen vaak weinig buiten, waardoor het melatonine continu in het bloed blijft, waardoor men dag en nacht wat suffig is. Een lichtbehandeling of meer buiten zijn blijkt dan zeer effectief De vrouwelijke cyclusHet is duidelijk dat de cyclus veel invloed heeft op allerlei processen in het lichaam van vrouwen, zoals vatbaarheid voor infecties. De maandelijkse cyclus is vaak gebruikt om aan te tonen dat vrouwen minder geschikt zijn voor bepaalde functies, omdat vrouwen in bepaalde fasen van de cyclus minder toerekeningsvatbaar zouden zijn. Aangetoond is dat het reukzintuig het gevoeligst is rond de ovulatie en dat ruimtelijk inzicht op dat moment juist iets minder goed is, maar deze schommelingen zijn minimaal. Inmiddels is overigens aangetoond dat ook mannen een maandelijkse cyclus hebben, bijvoorbeeld in sommige hormonen, baardgroei, omvang van de prostaat e.d. (Mannen hebben overigens een vrij sterke dagelijkse cyclus in hun testosteronspiegel, die grote invloed heeft op hun alertheid e.d.) "Zeitgeber" In het organisme zit weliswaar een eigen klok (en zelfs meerdere) maar die loopt zoals we gezien hebben, niet exact op 24 uur. Het licht gebruiken we om onze klok dagelijks weer gelijk te zetten, maar ook andere dingen als regelmatige etenstijden e.d. kunnen als ‘Zeitgeber" fungeren. Dit maakt het mogelijk om ook af te wijken. Als het schema al te star zou zijn, zouden we niet in staat zijn om ook eens ‘s nachts op te blijven als dat nodig is, of extra vroeg op te staan. Alleen al het aanpassen aan de verschillende daglengten door het jaar maakt flexibiliteit noodzakelijk. Merkwaardig is dat de ritmen van diverse organen in hetzelfde lichaam niet gelijk zijn. De bijnieren hebben een eigen dag van minder dan 24 uur en de lever juist één van meer. Zonder dagelijkse ‘Zeitgeber’ zouden de organen steeds minder synchroon gaan lopen, zodat bijvoorbeeld honger zou optreden op het moment dat men nog slaapt. Wanneer men voor proefpersonen dag en nacht omdraait, blijken sommige ritmen vrij snel om te gaan en andere veel langzamer; pas na acht dagen zijn alle ritmen aangepast aan het nieuwe rooster.
Tijd schatten Maal-tijden Onze stofwisseling is niet een simpel sommetje waarmee je kunt uitrekenen of je aankomt of afvalt op grond van de calorieën die je verbruikt en hoeveel je eet. Het maakt duidelijk verschil op welke tijd iemand zijn of haar maaltijden gebruikt. Een groep proefpersonen kreeg in een experiment een week lang dagelijks 2000 calorieën, maar de helft kreeg alles als ontbijt en de andere helft kreeg alles als avondeten, en de volgende week andersom. Als ze in de ochtend aten, vielen ze een pond af en als ze hetzelfde 's avonds aten, kwamen ze een pond aan. 's Ochtends hebben we behoefte aan koolhydraten, die snel worden omgezet in energie voor de dag. In de avond wordt het voedsel voor een deel omgezet in reserve en hebben we meer behoefte aan eiwitten voor de herstelprocessen, die vooral 's nachts plaats vinden. Ook de groei gebeurt in de nacht. Dit staat in verband met de hormonen die in het bloed hun eigen cyclus vertonen: cortisol en noradrenaline hebben hun hoogtepunt in de ochtend, serotonine juist in de avond. Groeihormoon wordt alleen ’s nachts aan het bloed afgegeven. Tot voor kort dacht men dat het eten op vaste tijden een menselijk, door cultuur bepaald verschijnsel is en dat dieren eten als het lichaam behoefte krijgt aan voedsel, bijvoorbeeld door een dalend glucosegehalte van het bloed, en slapen als het moe is. Dit is niet zo. Goudhamsters eten gedurende het hele etmaal telkens een korte periode. Als ze 12 uur per etmaal geen toegang tot voedsel hebben vermageren ze sterk en verhongeren tenslotte: ze zijn niet in staat om tijdens de 12 uur dat er voedsel is vaker of meer te eten. Dieren eten niet pas als ze honger hebben, maar op vrij regelmatige vaste tijden. Als een rat voedsel wordt onthouden gedurende 14, of 25 of 42 uur, eet hij na 25 uur wel extra veel, maar na 14 of 42 uur niet, want dat moment valt op een tijd dat hij normaal niet eet. De dokter zou moeten luisteren naar het ritme van de ziekteWe zouden 's morgen maar beter in bed kunnen blijven, want het is dan levensgevaarlijk: de meeste hart- en herseninfarcten vinden plaats in de ochtend, niet lang na het opstaan. Allerlei ziekten vertonen duidelijke ritmen (reuma, migraine, astma e.d.), maar ook het effect van behandelingen blijkt daar sterk van afhankelijk: als een vrouw met borstkanker in de tweede helft van de cyclus wordt geopereerd, is de kans 25% dat de kanker terugkomt, als de operatie in de eerste helft plaatsvindt 37%. Toch wordt hier nog lang niet altijd rekening mee gehouden bij het plannen van de operatie. Het effect van medicijnen kan ook sterk samenhangen met de tijd, waarop ze geslikt worden. Zowel de effectiviteit als de mate van bijwerkingen kunnen sterk variëren afhankelijk van de tijd van innemen. Men begint langzaam meer inzicht in deze ritmen te krijgen, maar artsen vinden het meestal maar lastig om hierop te letten. Waar zit onze biologische ‘klok’?De term ‘biologische klok’ kende men al lang; nu weten we ook waar die klok zit: het is een minuscuul stukje hersenweefsel (circa 20 000 cellen groot) vlak boven het chiasma opticum (de plek waar de oogzenuwen elkaar kruisen). De suprachiasmatische kern (of nucleus, kortweg SCN) is niet groter dan een kwart kubieke millimeter. Doordat deze zo dicht bij de oogzenuw zit krijgt hij directe informatie vanuit de ogen. Bij baby's is de kern nog niet ‘klaar’ zodat ze nog geen duidelijk ritme hebben; bij oude mensen sterven hersencellen af, ook in dit gedeelte, zodat het ritme weer slechter werkt. Vooral bij dementie geeft dit vaak problemen.
Deze fluctuaties blijken samen te vallen met andere fluctuaties, bijvoorbeeld het aantal uren slaap per etmaal. Dit is in de herfst het hoogst en in mei/juni het laagst. Het testosterongehalte is juist in het voorjaar laag en loopt op in de herfst en in de ochtend laag en tegen de avond hoog (bij jonge mannen; bij ouderen is het veel constanter). De biologische klok regelt dus naast het slaap- en waakritme ook de voortplantingsfunctie. Bij dieren is dat logisch. Hun voortplanting is immers seizoensgebonden. Het is belangrijk dat de jongen voldoende voedsel vinden op het moment dat ze voor zichzelf moeten zorgen. Het tijdstip van de geboorte hoeft niet in een tijd van overvloed plaats te vinden, maar wel het moment van spenen. Zo worden (ijs)beren geboren in het ongunstigste seizoen, het begin van de winter, maar als de jongen uit hun hol naar buiten komen, is het voorjaar en als ze beginnen zelf voedsel te zoeken, is het volop zomer. De cellen van de SCN hebben elk hun eigen ritme: als ze op een medium worden gekweekt houden ze dat. (Er zijn zelfs cellen gevonden (niet uit de SCN) die na 30 jaar in een medium gekweekt te zijn nog steeds een 24-uursritme bezitten). De SCN krijgt informatie uit het oog, niet uit de waarnemingen door staafjes en kegeltjes, maar uit speciale cellen in de ganglionlaag, die pas kort geleden ontdekt zijn.
Iemand die blind is door schade aan de visuele cortex heeft nog een normaal circadiaan ritme, aangepast aan de werkelijke tijd, maar wanneer de ogen afwezig zijn, of de oogzenuw is doorgesneden, is er alleen het inwendige ritme – als het een zoogdier is. Bij zoogdieren is ongeveer 1% van de lichtgevoelige cellen geen staafje of kegeltje, maar een ganglioncel die licht waarneemt voor de SCN. Bij vogels en reptielen zijn lichtgevoelige cellen in het brein zelf aanwezig die de ‘Zeitgeber’ kunnen waarnemen. Blinde mensen kunnen sociale factoren als ‘Zeitgeber’ gebruiken. Naast deze centrale klok in het brein hebben we nog een hele reeks andere ‘klokken’ in het lichaam. Men heeft inmiddels circa honderd processen in ons lichaam ontdekt die hun eigen ‘klok’ hebben. De seizoensinvloeden komen vermoedelijk tot stand via de epifyse (pijnappelklier) die het melatonine produceert. Bij reptielen en vogels werkt de epifyse als zogenaamd ‘derde oog’ en is direct beïnvloedbaar door licht. Bij zoogdieren gaat dit via de ogen (zie hieronder). Als het donker wordt, begint de melatonineproductie, en als het licht wordt, stopt deze, dus hoe langer de nacht, hoe meer melatonine. Men vermoedt dat melatonine de biologische klok beïnvloedt en dat de biologische klok op zijn beurt de hypothalamus en via deze de hypofyse aanstuurt. De hypofyse-hormonen regelen de stofwisseling, maar ook de geslachtsklieren. Hoe meer melatonine, hoe minder actief de biologische klok en hoe zwakker de activiteit van de geslachtsklieren. Dit verklaart waarom Eskimovrouwen in de winter niet of nauwelijks ovuleren en menstrueren (men zoekt daarom ook naar mogelijkheden om melatonine als anticonceptiepil toe te passen). Of er bij de mens ook echte seizoensinvloeden zijn, valt moeilijk te zeggen. Levenswijze, vakanties e.d. hebben zoveel invloed dat eventuele seizoensinvloeden niet zichtbaar zijn. De werking van melatonine heeft een grote faam gekregen, omdat men hier mee de jetlag kan bestrijden. In Amerika is melatonine vrij verkrijgbaar ter bestrijding van jetlag of als ‘gezonde’ slaappil. Om het als anticonceptiemiddel te gebruiken zou je echter zo'n hoge dosis moeten nemen, dat je acuut in slaap valt. Dat werkt natuurlijk ook geboortebeperkend... Misschien is het overigens niet verstandig om de jetlag te bestrijden met melatoninetabletten. Omdat veel organen hun eigen ritme hebben zou daarmee van alles uit balans kunnen raken. Veel beter is het om je met behulp van zonlicht weer aan te passen aan het plaatselijk dag- en nachtritme.
Men kan de biologische klok dus wel direct beïnvloeden. Beter is het dit indirect te doen via fel licht: mensen in ploegendienst hebben minder slaapproblemen als ze tijdens de nachtdienst onder zeer fel licht werken . Ook Alzheimerpatiënten, waarbij de klok minder goed werkt, kunnen een beter slaap-/waakritme terugkrijgen, als ze aan zeer fel licht worden blootgesteld. Ze worden daardoor ook minder onrustig. Als mensen langdurig aan een andere dag-/nachtritme worden blootgesteld dan het aardse 24-uursritme blijken ze daar niet goed op de reageren. Mensen die langdurig in de ruimte verblijven krijgen na drie maanden problemen: slecht slapen, vermoeidheid, enz. Op Mars is een etmaal iets langer dan hier en het licht is er geler dan op aarde. Onze fotoreceptoren reageren vooral op het blauwe deel van het spectrum. Chronobiologen denken dan ook dat langdurig verblijf op Mars wel eens desastreus zou kunnen zijn. Een argument om de plannen voor Marsreizen maar te laten varen? De biologische klok is bij mannen en vrouwen verschillend van vorm (bij vrouwen meer langgerekt en bij mannen meer bolvormig). Het gevolg is dat die van vrouwen meer verbindingen kan hebben met de rest van het brein. Of dat een functie heeft is niet bekend. De biologische klok heeft ook iets te maken met de seksuele voorkeur: mannetjesratten met een verhoogd testosterongehalte bleken aan het eind van de nacht voorkeur te hebben voor vrouwtjes, maar aan het begin van de nacht voor mannetjes... Deze dieren bleken 50% meer vasopressine producerende cellen te hebben dan gewoonlijk, onder invloed van meer of minder melatonine veranderde hun gedrag. Befaamd is de ontdekking van Swaab en de zijnen - in 1989 -, dat homoseksuele mannen een bijzonder grote suprachiasmatische kern hebben. Volgens Swaab is hiermee aangetoond, dat homoseksuele mannen niet ‘extra vrouwelijke’ hersenen hebben, maar echt anders zijn: "een derde sekse". De oudste klokken Tot 1986 geloofde niemand dat bacteriën ook over een biologische klok zouden kunnen beschikken. Ze leven immers maar heel kort (een half uur tot enkele uren, in elk geval korter dan een etmaal). De ‘levensduur’ van een bacterie (of andere eencellige die zich vermenigvuldigt door deling) kan echter niet vergeleken worden met die van een meercellige, die zich al dan niet geslachtelijk voortplant. Een cel die zich deelt gaat niet dood maar leeft voort in de beide dochtercellen. Toen ontdekt werd dat in cyanobacteriën overdag fotosynthese en ’s nachts stikstofbinding plaats vindt, realiseerden onderzoekers zich dat ook deze organismen over een klok moeten beschikken. De cyanobacteriën (blauwwieren), die behoren tot de alleroudste en ‘primitiefste’ levende wezens, hebben een biologische klok, en dat moet al meer dan drie miljard jaar het geval zijn. Deze organismen produceren zuurstof door middel van hun bladgroen, maar ze kunnen ook atmosferische stikstof binden, doordat ze beschikken over het enzym nitrogenase. Alle levende wezens hebben gebonden stikstof nodig (voor de opbouw van o.a. eiwitten), maar andere levensvormen dan bacteriën bezitten dat enzym niet en zijn daarvoor dus afhankelijk van bacteriën. Dit enzym verdraagt echter geen zuurstof. De bacteriën hebben daar een oplossing voor: Overdag doen ze aan fotosynthese en ’s nachts aan stikstofbinding. (Er zijn ook soorten die dit probleem hebben opgelost door beide processen in aparte compartimenten te laten plaatsvinden.) Cyanobacteriën maken hun fotosynthese-apparaat op tijd gereed voor als het licht wordt (als het niet klaar is, kan zonlicht schade aan de cel geven. Er ontstaan dan vrije elektronen of radicalen, die verbindingen kunnen aantasten). Als de zon minder helder schijnt, wordt het fotosynthese-apparaat weer uitgezet. Ze hebben een vast tijdschema voor hun activiteiten.Ook de celdelingen gebeuren op vaste tijden. In het laboratorium is aangetoond dat ze deze afwisseling ook aanhouden in continu licht of continu donker. Cyanobacteriën zijn niet alleen wetenschappelijk interessant; ze zijn ook economisch belangrijk, bijvoorbeeld in de natte rijstbouw: Als er in de sawa voldoende cyanobacteriën aanwezig zijn, produceren deze nitraten, zodat er geen stikstofbemesting nodig is. Dat celdelingen niet op willekeurige tijdstippen mogen gebeuren, heeft te maken met UV-licht: dit is zo schadelijk voor DNA dat 4 uur op een zomers strand resulteert in 10 fouten in het DNA van elke huidcel (vandaar dat zonlicht huidkanker kan veroorzaken, ook al worden de meeste van die fouten wel hersteld). Tot een half miljard jaar geleden was de ozonlaag niet dik genoeg om het UV-licht grotendeels te absorberen. Tijdens de verdubbeling van het DNA voorafgaand aan een deling is de gevoeligheid voor UV-licht groot. Lynn Rothschild (USA) toonde aan dat de cyanobacteriën in ‘microbiële matten’ (zoals die in warme bronnen en aan kusten voorkomen, en die uit levensvormen bestaan die gelijk of sterk verwant zijn aan de oudste cyanobacteriën) zodra het ‘s morgens licht wordt, beginnen DNA aan te maken (met energie die door de fotosynthese wordt geleverd), maar daarmee stoppen tijdens de uren dat de zon hoog aan de hemel staat. De fotosynthese gaat wel gewoon door. Blijkbaar hebben deze cellen een klokmechanisme dat er voor zorgt dat het celdelingproces (waar de DNA-productie het begin van vormt) op het juiste moment gebeurt. Ook andere eencelligen voeren hun delingen ’s nachts uit. Als eencelligen, zelfs de primitiefste vormen daarvan, al een biologische klok bezitten, is het niet zo vreemd dat meercellige, ‘hogere’ organismen daar ook over beschikken, ja zelfs dat vermoedelijk veel van de cellen in ons lichaam ook hun eigen klok hebben. De biologische klok is dus waarschijnlijk ontstaan als beschermingsmiddel tegen schade aan het DNA. Cyanobacteriën kunnen niet naar dieper water zwemmen om zich te beschermen. Er zijn algen die dat wel doen maar deze hebben net zo goed een klok nodig. Juist bij deze organismen is het belang van de klok duidelijk: als ze het proces pas zouden stilzetten als de straling al sterk is, is er al schade aangericht. Bacteriën met jetlag?Het bestaan van biologische klokken bij bacteriën maakt het onderzoek gemakkelijker. Bij bacteriën is het nu eenmaal gemakkelijker om mutaties aan te brengen. Dit maakt het mogelijk te onderzoeken hoe het systeem werkt. Er zijn diverse mutanten gevonden, waarbij het ritme afwijkend is: een circadiaan ritme van 16 tot 60 uur. Er is dus een genetische basis voor de klok. Inmiddels zijn verschillende genen geïsoleerd die verantwoordelijk zijn voor de biologische klok. Een van die onderzoeken werd op een aardige manier uitgevoerd: men bouwde het gen voor luciferase in in het erfelijke materiaal van de bacteriën. Dan kon men zien of het met een dagelijks ritme werd aan- en uitgeschakeld of niet. Zo bleek dat niet alleen de fotosynthese, maar de hele stofwisseling bij deze organismen een dagelijks ritme vertoont. Een ander interessant aspect van dit onderzoek is het feit, dat bacteriën blijkbaar kunnen ‘zien’, licht en donker waarnemen, om zich aan de werkelijke dag en nacht aan te passen. Men vond in de bacteriën een stof, kaneelzuur, die veel lijkt op het retinal, de stof die in ons netvlies reageert op licht. Het verschil tussen mens en bacterie is dus veel minder groot, dan mensen graag denken! Ook in ander verband is al eerder aangetoond dat de meeste genen van hogere organismen al bij bacteriën te vinden zijn. Een klok is een systeem dat regelmatig en voorspelbaar een bepaald effect geeft. De draaiing van de aarde om zijn as en de route van de aarde om de zon zijn in die zin ook klokken. We kennen mechanische klokken (slingeruurwerk) en atoomklokken die gebaseerd zijn op regelmatige oscillaties van bepaalde atomen. Mechanische klokken zijn in levende systemen niet mogelijk, atoomklokken onwaarschijnlijk. Alle levensprocessen gebeuren op de schaal van moleculen, meestal enzymen. Ook de biologische klokken werken hiermee. Al vrij vroeg waren mutanten bekend met een afwijkend circadiaan ritme, een bewijs dat dit op een genetische basis berust. Veel onderzoek is gedaan bij Drosophila, het bananenvliegje dat ook in de genetica zo populair is. Dit diertje heeft een duidelijk dag- en nachtritme. Er zijn mutanten gevonden met afwijkende etmaallengtes in hun eigen ritme. Het ontpoppen van de vliegjes gebeurt altijd aan het begin van de dag, maar ook hier kan door mutatie verandering in gebracht worden. Er is onderzoek gedaan waarbij luciferase werd gekoppeld aan het ‘klokgen’ bij Drosophima, waarna het hele diertje ging oplichten. Hieruit blijkt dat alle cellen het klokmechanisme bezitten. De moleculaire klok die bij de vlieg gevonden is, blijkt grotendeels gelijk aan die bij de muis (en andere zoogdieren, dus ook bij ons). Dit betekent dat dit mechanisme al 700 miljoen jaar oud moet zijn (ouder dan de laatste gemeenschappelijke voorouder). Bij planten en schimmels zijn andere genen gevonden die verantwoordelijk zijn voor de klok, maar het systeem is hetzelfde. Dit betekent dat de biologische klok meerdere malen in de evolutie is ontstaan. Het principe is altijd als volgt: Gen >> mRNA >> eiwit (zoals bij alle eiwitten). Dit eiwit heeft twee kenmerken: het valt na verloop van tijd (maar een vaste periode!) uit elkaar, en het remt het aflezen van het eigen gen (dit laatste gebeurt soms direct en soms indirect of in combinatie met een tweede eiwit) Als het eiwit bijvoorbeeld na 24 uur uiteenval, zal het gen elke 24 uur een aantal moleculen van dit eiwit doen produceren, wat een signaal kan zijn om bepaalde processen in de cel te doen starten of stoppen.
Als licht invloed heeft op het opbouwen of juist afbreken van het eiwit, kan de klok gelijkgezet worden door belichting, en gaat het systeem bij constant licht of constant donker over op zijn eigen tijdrekening. In werkelijkheid zijn er vermoedelijk vaak meerdere eiwitten die ook nog eens samen moeten werken. Er zijn nog veel vragen over de precieze gang van zaken: hoeveel eiwitten zijn er in werkelijkheid bij betrokken? Hoe werkt het feedbacksysteem precies? Hoe kunnen de betrokken stoffen de celkern in en uit? Welke processen worden precies beïnvloed? Er is veertig jaar onderzoek nodig geweest om inzicht te krijgen in het mechanisme. Lange tijd geloofde niemand dat een biologische klok gebaseerd op enzymen (eiwitten) mogelijk was, omdat een fundamenteel kenmerk van deze reacties de afhankelijkheid van de temperatuur is. Koudbloedige dieren en planten hebben ook perfect werkende biologische klokken, dus dat kon niet mogelijk zijn. Nu denken we het mechanisme te kennen, maar het raadsel van de temperatuuronafhankelijkheid is nog niet opgelost.
De bacteriën die rond de ‘black smokers’ op de oceaanbodem leven, zijn nog niet onderzocht op dit punt. Volgens sommige onderzoekers zou het leven daar ontstaan zijn. Als dat zo is, zouden de bacteriën, die daar leven geen biologische klok moeten hebben. Als ze wel een biologische klok hebben, zou dat bewijzen dat ze afstammen van vormen die wel aan het licht blootgesteld waren. Celorganellen als e mitochondriën en de chloroplasten zijn ontstaan uit bacteriën die binnen andere cellen leefden (endosymbiose) en die hun zelfstandigheid hebben opgegeven en onderdeel van die cellen zijn geworden. Dit is nog duidelijk vast te stellen omdat ze een deel van hun eigen DNA hebben behouden. Onderzoekers vermoeden dat dit ook geldt voor sommige andere onderdelen van cellen, maar daarvan is het niet meer na te gaan omdat ze geen eigen DNA meer bezitten. De evolutie van de celklok zou op twee manieren kunnen hebben plaatsgevonden: * het klokmechanisme is zeer fundamenteel en oud en door endosymbiose in de ‘moderne’ cellen terechtgekomen. * het mechanisme is zo simpel dat het meerdere malen in de evolutie is ontstaan. Het is ook mogelijk dat beide processen hebben plaatsgevonden. Planten en schimmels hebben andere klokgenen dan dieren, maar het mechanisme is (voor zover we nu weten) wel gelijk. Tijd van leven Sinds Darwin weten we dat evolutie een wezenskenmerk van levende wezens is. Sinds enkele decennia dringt het steeds meer door dat homeostase ook zo’n fundamenteel kenmerk van levende wezens is. Ook bij organismen die in eeuwige duisternis leven (zoals grottenvissen) blijkt nog altijd een levensritme, dus werkende biologische klokken, aanwezig te zijn. Als we in een levende cel zouden kunnen kijken, zouden we een voortdurende herschikking van moleculen zijn, een continu ontstaan en uiteenvallen van moleculen, die met een duidelijke regelmaat op elkaar reageren. Je zou het kunnen vergelijken met fietsen: het gaat goed zolang je in beweging blijft. Zo blijft een cel ook in leven zolang de processen plaatsvinden. Stilstand betekent de dood van een cel. De cel moet vooruitlopen op de veranderingen van de buitenwereld om de homeostase te behouden. Het zou best kunnen dat nu het inzicht ontstaat dat ook het bezit van enige vorm van biologische klok een wezenskenmerk is van levende wezens. Het raadsel van de temperatuuronafhankelijkheid verleidt tot speculatie. Net zoals er onderzoekers zijn, die het vermoeden uiten, dat er in ons brein meer aan de hand is dan moleculen en elektrische stroompjes om het bewustzijn te verklaren en dat er misschien kwantummechanische processen een rol spelen, zou ook in het klokmechanisme in cellen misschien wel zo iets aan de hand kunnen zijn. Er zijn voorlopig nog geen mogelijkheden om hier onderzoek naar te doen. Loes Pihlajamaa-Glimmerveen Herfst 2004
Literatuur: R. Foster & L. Kreitzman, RHYTHMS OF LIFE The Biological clocks that Control the Daily Lives of Every Living Thing (Profile Books, 2004). C. Orlock, DE BIOLOGISCHE KLOK (De Brink, 1995). J.D. Palmer: THE LIVING CLOCK, The Orchestrator of Biological Rhythms (Oxford University Press, 2002)
|
English version: read here. |
|
Je wilt meer artikelen met
een biologische inslag van drs. Loes E. Pihlajamaa-Glimmerveen lezen?
Klik 
|
|